نمودار۴-۱۶) مقایسه میانگین شاخص­ های حافظه موش­های صحرایی ماده در روزهای مختلف بین گروه کورپیریفاس و DMSO.P<0.05* در مقایسه با گروهDMSO.
نمودار۴-۱۷) مقایسه میانگین شاخص­ های حافظه موش­های صحرایی نر متعاقب تزریق غلظت­های مختلف اسکاپولامین در گروه ­های کورپیریفاس و DMSO.P<0.05 * در مقایسه باسالین#P<0.05. در مقایسه با گروهDMSO.
نمودار۴-۱۸) مقایسه میانگین شاخص­ های حافظه موش­های صحرایی ماده متعاقب تزریق غلظت های مختلف اسکاپولامین در گروه ­های کورپیریفاس و DMSO.# P<0.01 در مقایسه با گروه DMSO.
نمودار۴-۱۹) مقایسه میانگین شاخص­ های حافظه موش­های صحرایی نر متعاقب تزریق غلظت­های مختلفMK-801در گروه ­های کورپیریفاس و DMSO.P<0.05 * در مقایسه با سالین.p<0.01 ** در مقایسه با سالین.# P<0.05در مقایسه با گروهDMSO.
نمودار۴-۲۰) مقایسه میانگین شاخص­ های حافظه موش­های صحرایی ماده متعاقب تزریق غلظت­های مختلف MK-801 در گروه ­های کورپیریفاس و DMSO.p<0.01 ** در مقایسه با سالین. # P<0.05 در مقایسه با گروهDMSO.
فصل پنجم
۵- بحث و نتیجه ­گیری
۵-۱) بحث
نتایج این تحقیق نشان داد تزریق غلظت ۱ میلی­گرم بر کیلوگرم کورپیریفاس در روزهای۴-۱ پس از تولد به نوزادان موش صحرایی، القاء کیندلینگ در ابتدای دوره بلوغ در موش­های نر را بطور معنی­داری تحت تاثیر قرار نمی­دهد در حالیکه در موش­های ماده در روزهای ۴ و ۶ از دوره کیندلینگ میانگین شدت تشنجات در مقایسه با گروه DMSO کاهش معنی­داری نشان داد. مطالعات قبلی نشان داده­اند دریافت کورپیریفاس با غلظت و دوره تیمار مشابه مطالعه حاضر اگرچه تغییر معنی­داری در میزان فعالیت آنزیم استیل­کولین استراز ایجاد نمی­کند ولی اثرات متعدد در مقیاس سلولی، سیستمیک و حتی کارکردهای رفتاری به دنبال دارد (Qiao et al., 2003; Slotkin et al., 2008) اثرات متعدد سیستمیک و رفتاری ناشی از مجاورت با کورپیریفاس در دوره تکوین به تغییرات دراز مدت و گسترده در سیستم­های نوروترنسمیتری مختلف بویژه سیستم کولینرژیک و سروتونرژیک نسبت داده شده است (Aldridge et al., 2005; Slotkin et al., 2001, 2008). Slotkin و همکاران در سال ۲۰۰۱ نشان دادند، تزریق غلظت ۱ میلی­گرم بر کیلوگرم کورپیریفاس به نوزادان موش صحرایی در روزهای ۴-۱ پس از تولد به طور مشخصی باعث کاهش فعالیت استیل­کولین­ترانسفراز (بعنوان یک شاخص پایانه ­های کولینرژیک) و اتصال همی­کولینیوم (بعنوان شاخص عملکردی فعالیت کولینرژیک) در نواحی مختلف مغزی از جمله هیپوکامپ، مغز میانی، استریاتوم، ساقه مغز و کورتکس می­ شود. در تحقیق مذکور علاوه بر تفاوت در میزان آسیب سیناپسهای کولینرژیک در نواحی مختلف، اثرات وابسته به جنس نیز مشاهده شد از جمله اینکه در موش­های صحرایی ماده آسیب­ در مارکرهای کولینرژیک در استریاتوم (اولین بخشی که تفاوت جنسیتی را نشان داد) در مقایسه با نرها شدیدتر بود. همچنین Slotkin و همکاران در سال ۲۰۰۸ نشان دادند، تزریق غلظت­های پائین کورپیریفاس در ابتدای دوره پس از تولد به نوزادان موش صحرایی منجر به کاهش در Nerve growth factor (NGF)، Brain derived neurotrophic(BDNF) وFibroblast growth (FGF) می­ شود که در اختلال در تمایز نورونی بویژه تمایز نورون­های کولینرژیک، نقص در رشد مغزی و پلاستیسیتی سیناپسی و نیز بروز بیماری­های نورودژنراتیو و صرع دخیل دانسته شده است.
مشارکت سیستم کولینرژیک در فرایند کیندلینگ نشان داده شده است. پیلوکارپین (آگونیست رسپتورهای موسکارینی استیل­کولین) فرایند کیندلینگ و جوانه­زنی فیبرهای خزه­ای را تسهیل می­ کند درحالیکه اسکاپولامین (آنتاگونیست رسپتورهای موسکارینی استیل­کولین) فرایند کیندلینگ را به تاخیر انداخته و جوانه­زنی فیبرهای خزه­ای را مهار می­ کند (Adams et al., 2002). همچنین مشخص شده است که کاهش NGF باعث مهار شکل گیری کیندلینگ و جوانه­زنی فیبرهای خزه­ای می­ شود (Adams et al., 1997). با توجه به شواهدی که تائید می­ کنند دریافت کورپیریفاس در ابتدای دوره پس از تولد نقائص ساختاری و عملکردی سیستم کولینرژیک و نیز کاهش فاکتورهای تروفیک بویژه NGF را باعث می­ شود احتمالاً این تغییرات، در کاهش درجه تشنج طی کیندلینگ و تاخیر در بروز آن نقش دارند. با توجه به اینکه اثرات تخریبی کورپیریفاس بر سیستم کولینرژیک در موشهای صحرایی ماده شدیدتر بوده است این مکانیسم ممکن است در تاثیر وابسته به جنس کورپیریفاس بر فرایند کیندلینگ نیز دخیل باشد.
تاثیر دریافت کورپیریفاس در روزهای اول پس از تولد بر کیندلینگ در زمان بلوغ تاکنون مطالعه نشده است بااینحال در تنها گزارش موجود از تاثیر کورپیریفاس بر کیندلینگ در موش­های نابالغ این ترکیب اثر تسهیلی بر کیندلینگ نشان داده است.Wurpel و همکاران در سال ۱۹۹۳ نشان دادند تزریق زیر پوستی کورپیریفاس در محدوده غلظت mg/kg10-3/0 به موشهای ۱۶ یا ۱۷ روزه بطور وابسته به غلظت کیندلینگ الکتریکی آمیگدال را تسهیل می­ کند که تائید کننده افزایش تحریک­پذیری آمیگدال در حضور کورپیریفاس است. در مطالعه مذکور تاثیر حاد دریافت کوپیریفاس بر کیندلینگ الکتریکی آمیگدال مطالعه شده بعلاوه تاثیر عمده تسهیلی کورپیریفاس بر کیندلینگ در محدوده غلظت­هایی که مهار قابل توجه آنزیم استیل­کولین استراز رخ می­دهد مشاهده شد درحالیکه در مطالعه حاضر اثرات درازمدت دریافت غلظت پائین کورپیریفاس (که مهار قابل توجه آنزیم استیل­کولین­استراز را به دنبال ندارد) بر کیندلینگ شیمیایی بررسی شده است که می ­تواند مبنای تفاوت تاثیر بر فرایند کیندلینگ در دو مطالعه باشد.
مطالعه یادگیری فضایی موش­های کیندل شده نشان داد تعداد خطای حافظه مرجع در موش­های نر گروه کورپیریفاس در روز دوازدهم بطور معنی­داری از گروه DMSO کمتر است .در حالیکه تعداد خطای حافظه مرجع در موش­های ماده­ تفاوت معنی داری را نشان نداد. تعداد خطای کاری موش­های ماده در روز یازدهم افزایش معنی­داری نسبت به گروه DMSO نشان داد در حالیکه تعداد خطای حافظه کاری در موش­های نر معنی دار نبود. شاخص حافظه نرهای گروه کورپیریفاس در روزهای۳، ۵، ۷ و ۱۲ افزایش معنی­داری نسبت به گروه DMSO نشان داد. شاخص حافظه ماده­های گروه کورپیریفاس در روز یازدهم نسبت به گروه DMSO کاهش معنی داری داشت. Levin و همکارانش در سال ۲۰۰۱ گزارش کردند، تزریق غلظت ۱ میلی­گرم بر کیلوگرم کورپیریفاس در روزهای ۴-۱ پس از تولد به نوزادان موش صحرایی باعث تخریب حافظه فضایی می­ شود به این صورت که موش­های صحرایی ماده که در اوایل دوران پس از تولد در معرض کورپیریفاس قرار گرفته اند،کاهش در خطای حافظه مرجع و کاری در ماز نشان دادند، در مقابل، موش­های صحرایی نر گروه کورپیریفاس افزایشی در میزان خطا در طی مراحل آزمون داشتند. کورپیریفاس ممکن است از طریق مکانیسم­های غیرکولینرژیک شامل مداخله کردن در تکثیر و تمایز سلولی، بر هم زدن الگوی اکسوژنز و سیناپتوژنز و درنهایت نقص در عملکرد سیناپس­ها، باعث برهم زدن عملکرد مغز شود.
با توجه به اینکه در تحقیق حاضر هر دو گروه موش­های دریافت کننده کورپیریفاس و DMSO با تزریق مکرر پنتیلین­تترازول کیندل شدند، در توصیف تاثیرات رفتاری مشاهد شده باید تداخل اثر فرایند کیندلینگ در دوره بلوغ با اثرات کورپیریفاس با فرایندهای مرتبط با تکوین مدنظر قرار گیرند. پنتیلن­تترازول بعنوان یک آنتاگونیست گیرنده گابا عمل می­ کند. همچنین پنتیلن­تترازول آنزیم گلوتامات دهیدروژناز را مهار و سبب افزایش غلظت گلوتامات در مغز می­ شود. در نتیجه با مهار گیرنده­های گابا باعث کاهش کارایی سیستم مهاری و غلبه تحریک و نهایتاً بروز تشنج می­ شود. تشنج خود سبب فعالیت شدید و کنترل نشده نورون­های گلوتاماترژیک (بویژه در هیپوکامپ) شده و با تکرار تشنج مسیرهای گلوتاماترژیک به تدریج تسهیل شده و این زمینه ساز کیندلینگ است. افزایش فعالیت سیستم گلوتاماترژیک به دنبال کیندلینگ با پنتیلن­تترازول می ­تواند نقش مهمی در مرگ نورونی داشته باشد (Lacoste et al., 1988, Rauca et al., 1999). Almeida و همکاران در سال ۲۰۰۵ مرگ سلول آپوپتوز ناشی از گلوتامات را در نورون­های هیپوکامپ موش نشان دادند. Szyndler و همکارانش نیز در سال ۲۰۰۶ نشان دادند، تشنج­های کیندلی سبب کاهش نورونی در نواحی مختلف لیمبیک مثل نواحی: CA1، CA3 و جیروس دندانی هیپوکامپ و قشر انتورینال می­ شود. هیپوکامپ یک ساختار مهم در فرایند یادگیری و حافظه فضایی است، بنابراین مرگ نورونی در هیپوکامپ و آسیب به این ناحیه از مغز می ­تواند سبب آسیب به حافظه فضایی شود. .Mortazavi و همکاران در سال ۲۰۰۵ نشان دادند کیندلینگ با پنتیلن تترازول سبب مشکلات عاطفی و شناختی و همچنین آسیب حافظه فضایی و افزایش تعداد خطای حافظه مرجع و کاری می­ شود. کیندلینگ با پنتیلن تترازول سبب جوانه زدن فیبر خزه ای در شکنج دندانه دار و از دست رفتن سلول های ناحیه CA1 هیپوکامپ می­ شود. درحالیکه بر اساس گزارش Levin و همکاران دریافت کورپیریفاس در ابتدای دوره پس ازتولد به حافظه فضایی موشهای نر در زمان بلوغ آسیب زده و حافظه فضایی موش­های ماده را بهبود می­بخشد، ظاهراً کیندلینگ شیمیایی الگوی اثر فوق را تعدیل می­ کند. بنظر می­رسد فرایند کیندلینگ تغییر در سیستم­های نوروترنسمیتری ناشی از مجاورت با کورپیریفاس (که نشان داده شده در بسیاری موارد دارای جنبه­ های وابسته به جنس است) را به گونه ­ای تغییر می­دهد که تاثیر مورد انتظار از مجاورت با کورپیریفاس را تقریباً معکوس می­ کند. این احتمال وجود دارد که تغییرات سیستم­های نوروترنسمیتری ناشی از مجاورت با کورپیریفاس علاوه بر تعدیل فرایند کیندلینگ، بر تغییرات ناشی از کیندلینگ از جمله تغییرات سیناپسی در مدارهای دخیل در کیندلینک و باز آرایی­^[۱۰۷]های ساختاری (از جمله جوانه­زنی فیبرهای خزه­ای در هیپوکامپ) اثر گذار بوده و از این طریق الگویی ویژه و وابسته به جنس از برهمکنش تیمار کورپیریفاس و کیندلینگ بر عملکرد شناختی را باعث شود. با توجه به تعدد سیستم­های نوروترنسمیتری متاثر از مجاورت با کورپیریفاس و کیندلینگ، تعیین جزئیات این برهمکنش به مطالعات بیشتر نیاز دارد.

در شرایط طبیعی سیستم کولینرژیک در فرایندهای دریافت، تثبیت و فراخوانی انواع حافظه از جمله حافظه فضایی دخیل است و مهار رسپتورهای کولینرژیک (بویژه رسپتورهای موسکارینی) باعث نقص حافظه می­ شود. Icenogle و همکارانش که در سال ۲۰۰۴ نشان دادند تزریق اسکاپولامین سبب افزایش تعداد خطاهای حافظه کاری در موش­های صحرایی می­ شود.Vader stay و همکاران در سال ۲۰۰۵ نشان دادند، اسکاپولامین مخصوصاً باعت افزایش خطای حافظه کاری در مقایسه با حافظه مرجع می­ شود. در حیوانات کیندل شده، پنتیلن­تترازول سبب آسیب مغزی و کاهش نورون­های کولینرژیک و در نهایت کاهش استیل­کولین و آسیب به حافظه می­ شود Ben- Ari et al., 1981)). در این مطالعه مشخص شد که تزریق اسکاپولامین در غلظت ۱۲/۰ سبب افزایش معنی­دار تعداد خطاهای حافظه کاری در موش­های نر دریافت کننده کورپیریفاس گردید درحالیکه این تاثیر در مورد گروه DMSO معنی­دار نبود. بر این اساس بنظر می­رسد اختلال عملکرد سیستم کولینرژیک در موش­های کیندل شده که کورپیریفاس دریافت نموده ­اند کمتر از گروهی است که DMSO دریافت کردند.
در موش­های نرمال به دلیل وابستگی شدید یادگیری فضایی به سیستم گلوتاماترژیک، عوامل مداخله کننده با این سیستم از جمله MK-801 باعث نقص حافظه فضایی می­ شود (De lima et al., 2005). با اینحال در صورت آسیب این سیستم تاثیر تعدیلی MK-801 بر حافظه فضایی به میزان قابل توجهی کاهش می­یابد. در این مطالعه پیش­تیمار MK-801 خطاهای حافظه مرجع و کاری را در موش­های صحرایی نر و ماده افزایش داد اما اثر غلظتmg/kg 2/0این دارو در گروه کورپیریفاس نسبت به سالین به­ طور معنی­داری شدیدتر بود. همچنین غلظت mg/kg2/0 داروی MK-801 باعث کاهش معنی­دار شاخص حافظه در گروه کورپیریفاس نسبت به سالین و گروه DMSO شد. غلظت mg/kg1/0 این دارو نیز موجب کاهش شاخص حافظه گروه کورپیریفاس نسبت به گروه DMSO شد که حساسیت بیشتر مدار گلوتاماترژیک را در گروه کورپیریفاس نسبت به این دارو نشان می­دهد. اختلال حافظه ای که به دنبال تشنجات ایجاد می­ شود می ­تواند با آزاد شدن گلوتامات یا آسپارتات^[۱۰۸] ارتباط داشته باشد. در بعضی از مطالعات بالا رفتن سطح گلوتامات در طول تشنجات یا بلافاصله پس از شروع تشنجات در انسان گزارش شده است (Rauca et al., 1999). مکانیسم­های اکسیتوتوکسیک^[۱۰۹] فعال شده به وسیله گلوتامات در تغییرات خارهای دندریتی^[۱۱۰] القاء شده به وسیله حمله­های صرعی درگیر است (Wong, 2005). یافته­های این تحقیق در تائید کاهش آسیب سیستم گلوتاماترژیک موشهای تیمار شده با کورپیریفاس پیشنهاد می­ کند که قرار گرفتن نوزادان در معرض این ترکیب در ابتدای دوره پس از تولد، با نقص نسبی که در سیستم گلوتاماترژیک ایجاد می­ کند مانع از فعالیت بیش از حد این سیستم طی فرایند گلوتاماترژیک شده و احتمالاً از این طریق از آسیب شدیدتر سیستم گلوتاماترژیک جلوگیری می­ کند. Pung و همکاران در سال ۲۰۰۶ با مطالعه برهمکنش کورپیریفاس و استرس بی­حرکتی و شنا بر سیستم­های نوروترنسمیتری نشان دادند دریافت حاد کورپیریفاس افزایش آمینواسیدهای تحریکی در هیپوکامپ القاء شده توسط استرس را کاهش می­دهد. اگرچه به دلیل تفاوت در زمان تیمار، غلظت و روش مطالعه تعمیم تاثیر مشاهده شده به مطالعه حاضر ممکن نیست با اینحال یافته فوق نشان می­دهد عامل مختل کننده یک سیستم نوروترنسمیتری می ­تواند از آسیب ناشی از فعالیت بیش­از حد همان سیستم نوروترنسمیتری در شرایط خاص جلوگیری کند.
۵-۲( نتیجه گیری کلی
یافته­های این تحقیق نشان داد دریافت کورپیریفاس در ابتدای دوره نوزادی ضمن کاهش شدت تشنج در طی کیندلینک، باعث کاهش نقص حافظه و مشارکت بیشتر سیستم­های کولینرژیک و گلوتاماترژیک در یادگیری فضایی می­ شود. احتمالاً کاهش نسبی فعالیت سیستم­های کولینرژیک و گلوتاماترژیک در موشهای تیمارشده با کورپیریفاس باعث کاهش اثرات توکسیک ناشی از فعالیت شدید این سیستم­ها شده و آسیب ثانویه ناشی از این فعالیت را کاهش می­دهد.
۵-۳) پیشنهادات برای مطالعات آینده
بررسی فاکتورهای احتمالی دخیل در تعدیل روند کیندلینگ ناشی از کورپیریفاس با چالش­های دارویی طی فرایند کیندلینگ.
مقایسه میزان مرگ نورونی در هسته NBM و میزان پایانه ­های کولینرژیک مغز قدامی در موش­های کیندل شده از گروه کورپیریفاس و DMSO.
بررسی میزان جوانه زنی فیبرهای خزه ای در مغز موش­های گروه کورپیریفاس و DMSO.
مقایسه ویژگی­های انتقال سیناپسی و بروز کیندلینگ ناشی از تحریکات مکرر در برش­های مغزی حاوی مدار هیپوکامپ موش­های گروه کورپیریفاس و DMSO.
فهرست منابع:
Abegg, M. H., Svic, NEhrengruber, M. U., McKinney, R. A., Gahwiler, B. H. (2004). Epileptiform activity in rat hippocampus strengthens excitatory synapses. J. Physiol. 554: 439-448.
Adams B.,Sazgar M.,Osehobo P.,Van der Zee C. E.,Diamond J., Fahnestock M.,Racine R. J. (1997).Nerve growth factor accelerates seizure development, enhances mossy fiber sprouting, and attenuates seizure-induced decreases in neuronal density in the kindling model of epilepsy.J Neurosci. 17: 5288-96.

Adams B, Vaccarella L, Fahnestock M, Racine R. J. (2002). Thecholinergicsystem modulates kindling and kindling-induced mossy fiber sprouting. Synapse. 44: 132-8.

Aldridge, J. E., Seidler, F. J., Slotkin, T. A. (2004). Developmental exposure to chlorpyrifos elicits sex-selective alterations of serotonergic synaptic function in adulthood: critical periods and regional selectivity for effects on the serotonin transporter, receptor subtypes, and cell signaling. Environ. Health Perspect.112 : 148–۱۵۵٫
Aldridge, J. E., Levin, E. D., Seidler, F. J., Slotkin, T. A. (2005a). Developmental exposure of rats to chlorpyrifos leads to behavioral alterations in adulthood, involving serotonergic mechanisms and resembling animal models of depression. Environ. Health Perspect. 113: 527–۵۳۱٫
Aldridge, J. E., Meyer, A., Seidler, F. J., Slotkin, T. A. (2005b). Alterations in central nervous system serotonergic and dopaminergic synaptic activity in adulthood after prenatal or neonatal chlorpyrifos exposure.Environ.Health Perspect.113 :1027–۱۰۳۱٫
Almeida, R. D., Manadas, B. J., Melo, C. V., Gomes, J. R., Mendes, C. S., Grãos, M. M., Carvalho, A. P., Carvalho, R. F., Duarte, C. B. (2005). Neuroprotection by BDNF against glutamate-induced apoptotic cell death is mediated by ERK and PI3-kinase pathways. Cell Death Differ. 12: 1329-1343.
Arican, N., Kaya, M., Kalayci, R., Uzun, H., Ahishali, B., Bilgic, B., Elmas, I., Kucuk, M., Gurses, C., Uzun, M. (2006).Effects of lipopolysaccharide on blood–brain barrier permeability during pentylenetetrazole-induced epileptic seizures in rats. Life Sci. 79: 1-7.
Armijo, J. A., Shushtarian. M., Valdizan, E. M., Cuadrado, A., Cueuas, I. and Adin, J.(2005). Ion channels and epilepsy.Current pharmaceutical Design. 11: 1-27.
Badawy, R. A., Harvey, A. S., Macdonell, R. A. (2009). Cortical hyperexcitability and epileptogenesis: understanding the mechanisms of epilepsy - part 1. J. Clin. Neurosci. 16: 355-365.
Barone, S., Das, K. P., Lassiter, T. L., White, L. D. (2000). Vulnerable processes of nervous system development: a review of markers and methods. Neurotoxicol. 21: 15–۳۶٫
Baxendale, S., Holdsworth, C. J., Meza Santoscoy, P. L., Harrison, M. R., Fox, J., Parkin, C. A., Ingham, P. W., Cunliffe, V. T. (2012). Identification of compounds with anti-convulsant properties in a zebrafish model of epileptic seizures. Dis. Model Mech. 5: 773-774.
Beck H, Elger C. E. (2008). Epilepsy research: a window on to function to and dysfunction of the human brain. Dialogues. Clin. Neurosci. 10: 7-15.
Ben-Ari, Y., Tremblay, E., Riche, D., Ghilinic Naquet, R. (1981). Electrographic, clinical and phathological alteration following systemic administration of kainic acid, bicucullin or pentetrazol: metabolic mapping using the deoxy glucose method with special reference to the pathology of epilepsy. Neuroscience. 6: 1361-1391.
Berger-Sweeney, J., Hohmann, C. F. (1997). Behavioral consequences of abnormal cortical development: Insights into developmental disabilities. Behav. Brain Res. 86: 121–۱۴۲٫
Berkovic, S. F., Mulley, J. C., Scheffer, I. E., Petrou, S. (2006). Human epilepsies: interaction of genetic and acquired factors. Trends Neurosci. 29: 391–۳۹۷٫
Bialer, M., White, H.S. (2010). Key factors in the discovery and development of new antiepileptic drugs. Nat. Rev. Drug. Discov. 9: 68-82.
Bikson, M., Ghai, R. S., Baraban, S. C., Durand, D. M. (1999).Modulation of burst frequency, duration, and amplitude in the zero-Ca2+ model of epileptiform activity. J. Neurophysiol. 82: 2262-2270.
Bloom F, Nelson CA, Lazerson A. (2001). Brain mind and behavior.3ᵗ edition. Educational Broadcasting Corporation, pp: 276-313.
Brazhnik, E. S., Vinogradova, O. S. (1988). Modulation of signal transmission by the septal neurons of the rabbit during action on the cholinergic system. Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im. I. p. pavlova. 38: 701-709.
Brioni, J. D., Nagahara, A. H., McGaugh, J. L. (1989). Involvment of the amigdala GABAergic system in the modulation of memory storage. Brain Res. 487:105-112.
Bushnell, P. J., Pope, C. N., and padilla, S. (1993). Behavioral and neurochemical effects of acute chlorpyrifos in rats: Tolerance to prolonged inhibition of cholinesterase. J. Pharmacol. Exp. Therap. 266: 1007-1017.

Byers, D. M., Irwin, L. N., Moss, D.E., Sumaya, I. C., Hohmann, C. F. (2005). Prenatal exposure to the acetylcholinesterase inhibitor methanesulfonyl fluoride alters forebrain morphology and gene expression. Dev. Brain Res. 158: 13-22.

Bymaster, F.P., Heath, I., Hendrix, J.C., Shannon, H.E. (1993). Coparative behavioral and neurochemical activities of cholinergic antagonists in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 16-24.
Carew T J. (2000). Behavioral neuorology. Sinaure associates. inc. pp:375-413.