تحمل گلوکز
در سال ۱۹۲۱ دو پزشک فرانسوی به نام‌های آکارد^[۱۳۹] و تیرس^[۱۴۰] برای اولین بار ارتباط بین افزایش آندروژن‌ها و اختلال در متابولیسم کربوهیدرات‌ها را توضیح دادند. در سال ۱۹۸۰ برای اولین‌بار زنان چاق PCOS یک افزایش معناداری در سطح گلوکز و انسولین پلاسمای خون و تست تحمل گلوکز خوراکی (OGTT)^[141] در مقایسه با زنان چاق گروه کنترل را نشان دادند (Burghen et al., 1980).

در سال ۱۹۸۷ زنان چاق PCOS یک افزایش معنادار سطح گلوکز خون را با OGTT در مقایسه با زنانی که از نظر وزن و سن و تخمک‌گذاری هیپرآندروژنیک تحت کنترل بودند نشان دادند. ۲۰ درصد این زنان چاق PCOS با اختلال در تحمل گلوکر (IGT)^[142] و یا دیابت ملیتوس (DM) توسط معیارهای سازمان جهانی دیابت مشخص شدند. مطالعات انجام شده در امریکا، از ۲۵۴ زن مورد مطالعه، ۴۰ درصد عدم تحمل گلوکز، ۳۱ درصد، IGT و ۵/۷ درصد دیابت ملتیوس داشتند. این نسبت به طور قابل توجهی بیش‌تر از مقدار معناداری بود که در جمعیت کنترل قابل مقایسه، از نظر نژادی، وزن و سن وجود داشت. همچنین در آن بررسی زنان با وزن طبیعی و زنان PCOS جوان تحمل گلوکز را نشان می‌دادند، اگر چه چاقی و افزایش سن ریسک تحمل غیر نرمال گلوکز را افزایش می‌دهد. طبق این بررسی PCOS یک فاکتور خطر مهم برای عمل گلوکز نسبت به قومیت یا نژاد است. ارتباط فامیلی بین PCOS و دیابت بارداری (GDM) نشان داده شده است و در زنان PCOS دیابت نوع I و II و دیابت بارداری با یک شیوع افزایش یافته گزارش شده است. اگر چه گزارشات بحث برانگیز دیگری نیز وجود دارد (Legro et al., 1998b).
مقاومت به انسولین
انسولین، یک هورمون پلی‌پپتیدی است که از سلول‌های β جزایرلانگرهاس ترشح می‌شود و در تنظیم قند خون نقش دارد. اندام هدف انسولین شامل سلول‌های کبدی، ماهیچه‌ای و سلول‌های چربی است. انسولین با تحریک گلوکز محیطی باعث بالا رفتن گلوکز در ماهیچه، بافت چربی و کاهش سنتز پروتئین و تمایز و رشد سلول‌ها می‌شود. انسولین، ذخیره‌ی گلیکوژن را تقویت و مانع تشکیل مواد قندی از چربی‌ها و تجزیه‌ی گلیکوژن در کبد می‌شود. انسولین همچنین تجزیه‌ی چربی‌ها را مهار می‌کند. حساسیت انسولینی و مقاومت انسولینی، به‌طور کلی به عملکرد انسولین بر روی هومئوستازی (هم‌ایستایی) گلوکز برمی‌گردد. قبل از آنکه مدرکی ارتباط بین مقاومت انسولینی با PCOS را نشان دهد، چندین مدل سندرمی کمیاب که مقاومت انسولینی را افزایش می‌دادند، توصیف شده بود. در این سندرم‌ها، افزایش آندروژن‌ها، آمنوره، تخمدان پلی‌کیستیک دو طرفه و آکنه‌ها پوستی سرسیاه قابل مشاهده بود. سندرم تیپ A، مقاومت به انسولین ناشی از یک جهش نقطه‌ای در مولکول‌ها DNA است، که در زیر واحدهای α و β رسپتورهای انسولینی رخ می‌دهد (Cheatham and Kahn, 1995).
لپرکاونسین^[۱۴۳] یک سندرم کمیاب با جهش نقطه‌ای در توالی DNA در زیر واحد α می‌باشد. سندرم تیپ B ناشی از یک بیماری خودایمنی است که در آن، آنتی‌بادی‌های علیه رسپتورهای انسولین ساخته می‌شود. این مشاهدات و گزارش‌ها درباره‌ی مقاومت انسولینی در زنان بیش‌تر بیماران PCOS دیده می‌شود. به علاوه، در تمام سندرم‌های تولیدمثلی، PCOS به‌وسیله‌ی بیماری‌های متابولیکی، هیپرانسولینمی و مقاومت انسولینی شناخته می‌شود. نشانه‌های اختلال در ترشح و عمل انسولین در زنان PCOS همراه با عدم تخمک‌گذاری و آمنوره در مقایسه با زنان هیپرآندروژنیک در شرایط مساوی که دارای قاعدگی نامنظم هستند، خیلی برجسته است (Legro et al., 1998b).
مطالعات اندازه‌گیری انسولین ناشتا و نسبت گلوکز ناشتا به انسولین ناشتا در سطح زیر منحنی (AUC)^[144] در تست تحمل گلوکز خوراکی، تست تزریق وریدی مقاومت گلوکز (IVGTT)^[145] و بالا بودن قند افراد هیپرانسولینمیک در زنان PCOS نشان از کاهش معنادار و اساسی حساسیت به انسولین محیطی است. این کاهش در حدود ۳۵ تا ۴۰ درصدی مشابه با کاهش در زنان مبتلا به دیابت تیپ ۲ و دیابت حاملگی است. چاقی و محل توده‌ی چربی و توده‌ی عضلانی همگی در حساسیت انسولینی نقش دارند. تغییر در هر کدام از این پارامترها می‌تواند به‌طور بالقوه به مقاومت انسولینی در زنان PCOS منجر شود (Robert et al., 1995).
بنابراین، اگر چه به‌روشنی به نظر می‌رسد که PCOS و چاقی یک هم‌افزایی یا هم‌کاری منفی بر روی حساسیت انسولینی است، سؤال مهم این است که آیا PCOS با اختلال در متابولیسم کربوهیدرات به خودی خود مرتبط است، که هنوز مورد بحث است. مطالعات درباره‌ی وضعیت بدن، افزایش وزن، روش‌های دقیق و مختصر در دسترس و روش‌هایی که (WHR)^[146] برای کنترل زنان مشخص کرده است، نشان می‌دهد که زنان با PCOS اساساً می‌توانند وابسته به مقاومت انسولینی باشند، در صورتی‌که پارامترهای دیگری نیز وجود داشته باشد. مطالعات بر روی زنان PCOS اروپایی نشان داد که مقاومت انسولینی در زنانی که چربی شکمی و تنه‌ای ندارند، دیده نمی‌شود. پیشنهاد شده است که عوامل مختلف منطقه‌ای و متفاوت و رفتاری پیچیده در این سندرم نقش دارد. مدارکی وجود دارند که افزایش حساسیت انسولین را با یک افزایش معمول چربی شکمی ـ تنه‌ای در زنان چاق PCOS نشان می‌دهند. بنابراین مقاومت انسولینی در زنان PCOS شاید حاصل افزایش چربی تنه‌ای – شکمی و سطح چربی‌های آزاد باشد. نشان داده شده است که هیپرآندروژنمی به طور وضوح در زنانی که دارای چربی تنه‌ای - شکمی هستند افزایش پیدا می‌کند. نظر به اینکه چربی‌های شکمی در تجزیه چربی‌ها دارای فعالیت بالا می‌باشند و افزایش مقدار اسید چرب آزاد (FFA)^[147] را در خون باعث می‌شوند که با عملکرد کبد و انسولین محیطی در متابولیسم چربی‌ها دارای تداخل است. این قبیل مکانیسم‌های پاتوژنیک در مقاومت انسولینی زنان PCOS نیز مشابه است. کاهش غلظت FFA، گلوکز و هیپرانسولینمیا با مصرف اکسیداتیوها و مصرف متفورمین^[۱۴۸] بعد از شش هفته گزارش شده است (Morin-Papunen et al., 2000).
کلیرانس و ترشح انسولین
انسولین از سلول‌های β-لانگرهانس در پاسخ به تحریک گلوکز از طریق یک شیوه‌ی دو فازی ترشح می‌شود. در فاز اول با زیاد شدن میزان قند خون یکباره، ترشح افزایش یافته‌ای از انسولین را داریم، در فاز دوم که طولانی‌تر هم است تحریکات هیپرگلیسیما باعث تحریک ترشح انسولین می‌شود. در مقاومت انسولینی سلول‌های β پانکرانسی انسولین بیش‌تری را ترشح می‌کنند، شبه دیابت نوع ۲ و یا دیابت بارداری در حالی است که افزایش جبرانی در یوگلیسمیا^[۱۴۹] کافی نمی‌باشد. هیپرانسولینمیای ناشتا در زنان چاق PCOS دیده می‌شود و مقاومت انسولینی در میان یا بعد از فاز مصرف گلوکز دهانی در هر دو گروه یا زنان PCOS مشاهده می‌شود. بیماران معمولاً هم در شرایط مطلق و هم در ارتباط با میزان مقاومت به انسولین فاز اول ترشح غیرطبیعی انسولین را نشان می‌دهند، (Dunaif and Finegood, 1996).
مطالعات گوناگون نشان می‌دهد که آندروژن‌ها نقش غیر مستقیمی در حساسیت سلول‌های β به گلوکز دارند. آندروژن‌ها دارای نقشی برای افزایش یا کاهش حساسیت سلول‌های پانکراسی به گلوکز دارند، نتیجه‌ی این دوره‌های کاهش سطح گلوکز ممکن است باعث تحریک جذب کربوهیدرات‌ها و پاسخ‌های تنظیمی هورمونی گردد. این امر تأیید ‌کننده‌ی وجود چربی‌های شکمی ذخیره شده و ارتباط آن با مقاومت انسولینی است. هیپرانسولینمی می‌تواند در نتیجه‌ی کاهش کلیرانس انسولین، همچنین ناشی از افزایش ترشح انسولین باشد. استخراج انسولین کبدی در زنان PCOS در حالتی از کاهش و معمولی یا درجاتی متفاوت از حساسیت انسولینی را نشان می‌دهند. انسولین کبدی می‌تواند در کاهش هیپرانسولینمی محیطی دارای نقش باشد (Morin-Papunen et al., 2000).
مقاومت انسولینی در زنان PCO
همانطور که گفته شد زنان با تخمک‌گذاری نرمال می‌توانند تخمدان پلی‌کیستی داشته باشند، ولی آن‌ها را نمی‌توان سندرم تخمدان پلی‌کیستیک در نظر گرفت. اگرچه شاید یک زیرگروه از این زنان ناهنجاری‌های شدیدی همانند زنان PCOS داشته باشند. نتیجه این‌که، مقاومت انسولین به زنانی با شکل ظاهری تخمدان‌های پلی‌کیستیک و تخمک‌گذاری سخت محدود می‌شود. یافته‌ها درباره‌ی کاهش وزن همراه با کاهش قند ناشتا، باعث تحریک گلوکز پلاسما و سطح انسولین در زنان چاق می‌شوند که می‌توانند با تجدید سیکل‌های تخمک‌گذاری، از این فرضیه بیش‌تر حمایت می‌کنند. همچنین نشان داده شده است که زنان PCO و PCOS دارای ناهنجاری‌هایی مشابه در پاسخ‌های گلوکز و انسولین به OGTT و نیز در اختلالات لیپیدی در مقایسه با زنان کنترل هستند. زنان با PCO به نظر سطح سرمی ۱-IGFBP کم‌تری نسبت به زنان با گروه کنترل دارند، اگر چه این کاهش به میزان پایین بودن سطح غلظت سرمی در زنان PCOS نمی‌باشد، گرچه ممکن است این کاهش نتیجه‌ای از مقاومت خفیف انسولینی باشد (Carmina et al., 1997).
فاکتورهای رشد شبه‌انسولینی در PCOS
خانواده‌ی فاکتورهای رشد شبه‌‌‌انسولینی شامل پپتیدهای IGF، رسپتورهای IGF، یک خانواده‌ی همولوگ پروتئین متصل شونده به IGF (IGFBP 1 و ۲و ۳ و ۴ و ۵ و ۶) با میل اتصال بالا، یک گروه با میل ترکیبی پایین IGFBP وابسته به پروتئین‌ها و یک خانواده از IGFBP پروتئازها هستند. فاکتورهای رشد شبه‌انسولینی، که قبلاً سوماتومدین‌ها^[۱۵۰] نامیده می‌شدند یک زنجیره‌ی منفرد پروتئینی هستند که با رسپتورهای غشایی بر هم‌کنش داشته، باعث تحریک تقسیم میتوز سلولی و تمایز سلولی به انواع مختلف سلولی می‌شوند. آن‌ها می‌توانند از طریق مکانیسم‌های اتوکرین، پارکرین، اندوکرین عمل کنند. کبد مهم‌ترین منبع به گردش در آوردن IGFها است. در کبد هورمون رشد بیان ژن، سنتز واسطه‌گر متابولیک و میتوژنیک IGEI و همچنین به مقدار کم‌تر IGF-II را تحریک می‌کند. هورمون‌های تروفیک، از قبیل ACTH، تیروتروپین^[۱۵۱]، LH و FSH می‌توانند بیوسنتز IGF-I را در بافت‌های هدفشان تحریک کنند. تراکم گردشی ۲-IGF دو یا سه بار بیش‌تر از ۱-IGF است (Yen, 1999).
هم ۱-IGF و ۲-IGF که در پلاسما گردش می‌کنند، به یک پروتئین ویژه به طور محکم متصل می‌شوند. همانند IGFs، IGFBPs توسط سلول‌های مختلفی تولید می‌شوند و عمل آن از طریق اتوکرین/ پاراکرین نسبت به اندوکرین ترجیح داده می‌شود. IGFBPs فعالیت‌های فیزیولوژیک IGFs را به‌‌وسیله‌ی مهار و یا تحریک، وابسته به نوع پروتئین مهارکننده و سلول‌های هدف تنظیم می‌کند. غلظت گردشی برای ۳-IGFBP بالاترین و برای ۱-IGFBP کم‌ترین می‌باشد. ۳-IGFBP دارای بالاترین میل ترکیبی برای IGFs بوده و عملکردی شبیه یک مخزن تنظیم طولانی مدت سطح IGF را دارد. ۱-IGFBP دارای یک میل ترکیبی بسیار پایین با پروتئین اتصالی است و به عنوان یک تعدیل‌کننده‌ی فعالیت زیستی IGFs عمل می‌کند. انسولین یک تنظیم‌کننده‌ی اصلی در تولید ۱-IGFBP کبدی است، که تولید IGFBP کبدی را کاهش می‌دهد و جابه‌جایی ۱-IGFBP را به فضای خارج رگی افزایش می‌دهد. پیری، به کاهش ۱-IGF، ۳-IGFBP و ۵-IGFBP و افزایش ۵-IGFBP کمک می‌کند (Homburg et al., 1992).
بیش‌تر گزارشات اثبات می‌کنند که سطح سرمی ۱-IGF در زنان PCOS دامنه‌ای معمولی دارد. سطوح در گردش ۱-IGFBP به طور معناداری در زنان PCOS در مقایسه با زنان معمولی گروه کنترل پایین‌تر است و بیش‌تر احتمال می‌رود که دارای فعالیت‌های بازدارنده‌ی انسولین بر روی تولید ۱-IGFBP کبدی باشند. کاهش غلظت سرمی IGFBP در زنان PCOS شاید منتهی به افزایش فعالیت IGF در سرم و همچنین تخمدان شود. در تخمدان و رگ‌های منتشر غده‌ی آدرنال سطح ۱-IGF، ۱-IGFBP و ۳-IGFBP مشابه سطح در گردش ۲-IGF بوده و افزایش می‌یابد، اگر چه به طور معناداری در زنان هیپرآندروژنیک بالا نمی‌باشد. IGFها همچنین در بسیاری از بافت‌های خارج کبدی، شامل سلول‌های گرانولازا در تخمدان جایی که زیر کنترل FSH هستند و در تولید فولیکول نقش دارند، ترشح می‌شود (Martikainen et al., 1997).
۱-IGF و ۲-IGF در مایع فولیکولی یافت می‌شوند و رسپتورهای ۱-IGF و ۲-IGF در سلول‌های فولیکول بیان می‌شوند. به نظر می‌رسد که ۲-IGF نسبت به ۱-IGF غالب بر IGF در سلول‌های گرانولوز انسان باشد، اگر چه ۲-IGF به تنهایی توان (استروئیدوژنژ) بیش‌تری از ۱-IGF دارد و همراه با انسولین پاسخ _۲E را به ۲-IGF بالا می‌برد. IGFs تکثیر گرانولوزا و آروماتاز را در محیط کشت تحریک می‌کند، که از نظر مشخصات در فولیکول PCOS بافت زنده وجود ندارند. در فولیکول زنان PCOS، FSH و ۱-IGF در دامنه‌ی فیزیولوژیک قرار دارند. فعالیت آروماتاز فولیکول در PCOS و تولید _۲E به‌وسیله‌ی سلول‌های گرانولوزا دلیلی ضعیف برای افزایش نسبت آندروژن به استروژن و توقف فعالیت فولیکولی است، اگر چه در آزمایشگاه سلول‌های گرانولوزا پاسخ معمولی یا اضافی به ۱-IGF و FSH نشان می‌دهند. این یافته‌ها منجر به ارائه فرضیه‌ای شد که فعالیت موضعی مهار‌کننده‌های IGFs یا FSH در انترال فولیکول‌های کوچک PCOS، باعث مهار تحریک آروماتاز می‌شود و از این جهت IGFBPs شبیه آن‌ها در نظر گرفته می‌شود (Eden et al., 1990؛ Cataldo and Giudice, 1992).
پنج نوع IGFBPs در تخمدان‌های انسان شناخته شده است و IGFBPs 1، ۲، ۳ و ۴ در مایع فولیکولی مشاهده شده است. در فولیکول‌های PCOS سطح IGFBP مشابه با فولیکول‌های غالب آندروژنی با انترال کوچک است که از زنان با چرخه‌های طبیعی به‌دست آمده است. در فولیکول‌های غالب آندروژنی، سطح بالایی از ۲-IGFBP و ۴-IGFBP و سطح پایین‌تری از پروتئاز IGFBP در مقایسه با فولیکول‌های رشد یافته‌ی استروژنی مشاهده شده است. گزارش شده است که ۴-IGFBP در انترال زنان PCOS همبستگی زیادی با حساسیت انسولینی دارد. زنان با مقاومت انسولینی، IGFBP بزرگ‌تری در سلول‌های تکا نسبت به گرانولوزا دارند، که عکس این مطلب در افراد بدون مقاومت انسولینی دیده می‌شود. در زنان PCOS نشان داده شده است که سطوح ۱-IGFBP، ۴۸ درصد زنان با چرخه‌های طبیعی است که ممکن است از اثر مهاری انسولین بر تولید ۱-IGFBP باشد. براساس اطلاعات موجود در انسان و سایر گونه‌ها سیستم IGF (افزایش ۲-IGF، کاهش ۲-IGFBP و افزایش پروتئاز ۴-IGFBP) در زمان انتخاب فولیکول غالب با تقویت تأثیر FSH بر روی گرانولوزا به جریان انداخته شود. سطوح بالای IGFBPs و نبود پروتئاز IGFBP در فولیکول‌های زنان PCOS، ۱-IGF را جدا نموده و به موجب آن اثر مشترک آن با FSH را کاهش می‌دهد. در پروسه‌های تخمدانی باید نقش بسیاری از فاکتورهای رشد و سیتوکین‌ها را که با سیستم داخل تخمدانی و سیستم IGF هم‌زیستی دارند در نظر گرفت تا درک کاملی از نقش سیستم IGF به‌دست آورد (Holly et al., 1990؛ Cataldo, 1997).

• لپتین و PCOS